Определение генетического полиморфизма генов TPMT и NUDT15
Аннотация
Гены тиопурин-S-метилтрансферазы и нудикс гидролазы 15 кодируют ферменты TPMT и NUDT15, принимающие участие в метаболизме 6-меркаптопурина, препарата, который применяется при лечении ОЛЛ. Генетический полиморфизм в этих генах может влиять на активность и стабильность ферментов, тем самым оказывая влияние на переносимость 6-МП. Пациенты, несущие генетические дефекты в генах TPMT и NUDT15 и принимающие стандартные дозы 6-МП, подвержены значительному риску развития гемато- и гепатотоксичности. В связи с этим перед началом терапии 6-МП рекомендуется проводить генотипирование пациентов для назначения подходящей дозы препарата.
Данная работа направлена на исследование распространенности генетического полиморфизма генов TPMT и NUDT15 у здоровых доноров и детей с ОЛЛ. В исследование было включено 377 здоровых доноров (дети контрольной группы) и 724 ребенка с ОЛЛ (экспериментальная группа). Обнаружено, что общая частота встречаемости полиморфизма TPMT и NUDT15 составила 5,0 % и 5,5 %, соответственно. Среди мутантных аллелей гена TPMT наиболее распространенным оказался TPMT*3А (76,5 %). Более редко встречались аллели TPMT*3C (13,7 %), TPMT*2 (5,9 %) и реже всего – TPMT*3B (3,9%). Наряду с этим в экспериментальной группе было обнаружено 2 пациента (0,28 %), являющиеся компаундными гетерозиготами TPMT*3А/*3С, о чем в ранее опубликованных работах не сообщалось. Включение этих пациентов в дальнейшие исследования может быть полезным для понимания взаимосвязи токсичности 6-МП и генетического полиморфизма TPMT. Частота встречаемости гетерозиготного носительства NUDT15*3 составила 5,4 %, гомозиготного – 0,1 %. Было установлено, что носители мутантных аллелей TPMT и NUDT15 значительно чаще встречались в группе здоровых доноров (6,6 % и 7,7 %, соответственно), чем в группе больных ОЛЛ (3,9 % и 4,4 %, соответственно).
Ключевые слова: генетический полиморфизм, нудикс гидролаза 15, тиопурин-S-метилтрансфераза, 6-меркаптопурин, острый лимфобластный лейкоз.
The thiopurin-S-methyltransferase and nudix hydrolase 15 genes encode the TPMT and NUDT15 enzymes involved in the metabolism of 6-MP, a drug used in the treatment of ALL. Genetic polymorphism in these genes can affect the activity and stability of enzymes, thereby affecting the tolerance of 6-MP. Patients carrying genetic defects in the TPMT and NUDT15 genes and taking standard 6-MP doses are at significant risk of developing hematotoxicity and hepatotoxicity. In this regard, before starting 6-MP therapy, it is recommended that patients be genotyped to prescribe a suitable dose of the drug.
This work aims at studying the prevalence of genetic polymorphism of TPMT and NUDT15 genes in healthy donors and children with ALL. The study included 377 healthy donors (children of the control group) and 724 children with ALL (experimental group). The total frequency of TPMT and NUDT15 polymorphism was found to be 5.0% and 5.5%, respectively. Among the mutant alleles of the TPMT gene, TPMT*3A (76.5%) was the most common. The TPMT*3C alleles (13.7%), TPMT*2 (5.9%) and TPMT*3B (3.9%) were the rarest. In addition, 2 patients (0.28%) were discovered in the experimental group, which were TPMT*3A/*3C compound heterozygotes, which were not reported in earlier published works. The inclusion of these patients in further studies may be useful in understanding the relationship between 6-MP toxicity and TPMT genetic polymorphism. The frequency of occurrence of heterozygous carriage NUDT15*3 was 5.4%, homozygous - 0.1%. It was found that carriers of the mutant alleles TPMT and NUDT15 were significantly more common in the group of healthy donors (6.6% and 7.7%, respectively) than in the group of patients with ALL (3.9% and 4.4%, respectively).
Key words: genetic polymorphism, nudixhydrolase 15, thiopurin-s-methyltransferase, 6-mercaptopurine, acute lymphoblastic leukemia.
Данная работа направлена на исследование распространенности генетического полиморфизма генов TPMT и NUDT15 у здоровых доноров и детей с ОЛЛ. В исследование было включено 377 здоровых доноров (дети контрольной группы) и 724 ребенка с ОЛЛ (экспериментальная группа). Обнаружено, что общая частота встречаемости полиморфизма TPMT и NUDT15 составила 5,0 % и 5,5 %, соответственно. Среди мутантных аллелей гена TPMT наиболее распространенным оказался TPMT*3А (76,5 %). Более редко встречались аллели TPMT*3C (13,7 %), TPMT*2 (5,9 %) и реже всего – TPMT*3B (3,9%). Наряду с этим в экспериментальной группе было обнаружено 2 пациента (0,28 %), являющиеся компаундными гетерозиготами TPMT*3А/*3С, о чем в ранее опубликованных работах не сообщалось. Включение этих пациентов в дальнейшие исследования может быть полезным для понимания взаимосвязи токсичности 6-МП и генетического полиморфизма TPMT. Частота встречаемости гетерозиготного носительства NUDT15*3 составила 5,4 %, гомозиготного – 0,1 %. Было установлено, что носители мутантных аллелей TPMT и NUDT15 значительно чаще встречались в группе здоровых доноров (6,6 % и 7,7 %, соответственно), чем в группе больных ОЛЛ (3,9 % и 4,4 %, соответственно).
Ключевые слова: генетический полиморфизм, нудикс гидролаза 15, тиопурин-S-метилтрансфераза, 6-меркаптопурин, острый лимфобластный лейкоз.
The thiopurin-S-methyltransferase and nudix hydrolase 15 genes encode the TPMT and NUDT15 enzymes involved in the metabolism of 6-MP, a drug used in the treatment of ALL. Genetic polymorphism in these genes can affect the activity and stability of enzymes, thereby affecting the tolerance of 6-MP. Patients carrying genetic defects in the TPMT and NUDT15 genes and taking standard 6-MP doses are at significant risk of developing hematotoxicity and hepatotoxicity. In this regard, before starting 6-MP therapy, it is recommended that patients be genotyped to prescribe a suitable dose of the drug.
This work aims at studying the prevalence of genetic polymorphism of TPMT and NUDT15 genes in healthy donors and children with ALL. The study included 377 healthy donors (children of the control group) and 724 children with ALL (experimental group). The total frequency of TPMT and NUDT15 polymorphism was found to be 5.0% and 5.5%, respectively. Among the mutant alleles of the TPMT gene, TPMT*3A (76.5%) was the most common. The TPMT*3C alleles (13.7%), TPMT*2 (5.9%) and TPMT*3B (3.9%) were the rarest. In addition, 2 patients (0.28%) were discovered in the experimental group, which were TPMT*3A/*3C compound heterozygotes, which were not reported in earlier published works. The inclusion of these patients in further studies may be useful in understanding the relationship between 6-MP toxicity and TPMT genetic polymorphism. The frequency of occurrence of heterozygous carriage NUDT15*3 was 5.4%, homozygous - 0.1%. It was found that carriers of the mutant alleles TPMT and NUDT15 were significantly more common in the group of healthy donors (6.6% and 7.7%, respectively) than in the group of patients with ALL (3.9% and 4.4%, respectively).
Key words: genetic polymorphism, nudixhydrolase 15, thiopurin-s-methyltransferase, 6-mercaptopurine, acute lymphoblastic leukemia.