Описание механизма термоактивации TRP-каналов на основе электронно-конформационной модели
Аннотация
TRP каналы являются клеточными сенсорами для широкого спектра физических и химических стимулов. Среди них обнаружено 6 термочувствительных каналов, которые условно делят на две группы: “теплоактивируемые” (TRPV1-4) и “холодоактивируемые” (TRPA1, TRPM8). На активацию канала, наряду с температурой, могут влиять как лиганды, так и мембранный потенциал. Несмотря на активные исследования данных структур, причина их высокой термочувствительности до сих пор не ясна.
Взяв за основу электронно-конформационную модель ионных каналов, мы предложили новый подход для описания механизма термоактивации TRP каналов. В основе модели лежит разделение динамики канала на быструю (электронную) и медленную (конформационную). Медленная конформационная динамика описывается уравнением Ланжевена с учетом как случайной силы (тепловой шум), так и «внутреннего трения». Ключевым аспектом нашей модели является зависимость «внутреннего трения» от конформационной координаты. Таким образом, учитывается изменение динамических свойств белка при конформационных изменениях его структуры, вызванных переходами из закрытого состояния канала в открытое и наоборот. Для температурной зависимости «внутреннего трения» предполагается обычный “аррениусовский” закон.
В рамках простейшей модели с двумя (открытым и закрытым) состояниями, с соответствующими величинами коэффициента «внутреннего трения», мы смогли получить кривую активации как для “теплоактивируемого” TRPV1, так и для “холодоактивируемого” TRPM8 каналов. Кроме того, в рамках модели удается описать влияние мембранного потенциала на кривую термоактивации и объяснить изменение параметров активации канала, вызванное мутациями.
Взяв за основу электронно-конформационную модель ионных каналов, мы предложили новый подход для описания механизма термоактивации TRP каналов. В основе модели лежит разделение динамики канала на быструю (электронную) и медленную (конформационную). Медленная конформационная динамика описывается уравнением Ланжевена с учетом как случайной силы (тепловой шум), так и «внутреннего трения». Ключевым аспектом нашей модели является зависимость «внутреннего трения» от конформационной координаты. Таким образом, учитывается изменение динамических свойств белка при конформационных изменениях его структуры, вызванных переходами из закрытого состояния канала в открытое и наоборот. Для температурной зависимости «внутреннего трения» предполагается обычный “аррениусовский” закон.
В рамках простейшей модели с двумя (открытым и закрытым) состояниями, с соответствующими величинами коэффициента «внутреннего трения», мы смогли получить кривую активации как для “теплоактивируемого” TRPV1, так и для “холодоактивируемого” TRPM8 каналов. Кроме того, в рамках модели удается описать влияние мембранного потенциала на кривую термоактивации и объяснить изменение параметров активации канала, вызванное мутациями.