Механизмы воздействия макрофагв на внеостровковые инусулинпродуцирующие клетки в условиях экспериментального сахарного диабета
Аннотация
Макрофагам отводят важную роль в регуляции репаративной регенерации органов. Благодаря сочетанию таких свойств, как способность синтезировать биологически активные вещества широкого спектра действия и пластичности, которая позволяет изменять продукцию в зависимости от общего состояния организма и локального микроокружения, макрофаги способны регулировать восстановление структуры и функции органов после повреждения. В силу этого использование макрофагов в терапии различных заболеваний является перспективным направлением. Широкая и неуклонно увеличивающаяся во всём мире распространённость СД2, развитие осложнений, ведущих к инвализизации и повышенной смертности, а также экономическое бремя от лечения и содержания больных требуют разработки новых эффективных способов лечения диабета. Диабет 2 типа является хроническим нарушением метаболизма, в основе которого лежит инсулинорезистентность и гипергликемия. Хроническое воспаление, развиваающеся не только в поджелудочной железе, но и в органах-мишенях диабета являетя основной причиной осложнений, возникающих при этом заболевании. Динамическая пластичность макрофагов контролирует инициацию и разрешение воспаления, что является основой репаративных процессов, что оказывает заметное влияние на развитие и протекание СД2. Хорошо известна связь инсулинорезистентности и СД2 с такими цитокинами, как TNFα, IL-1, IL-6. Способность макрофагов регулировать динамику воспалительных и регенеративных процессов в органах делает актуальным вопрос о исследовании использования макрофагов для снижения общего и локального уровней воспаления и регенерации ткани поджелудочной железы при диабете. Основным источником инсулина, необходимого для адекватного протекания метаболических процессов в организме, являются β-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы. При СД2 количество β-клеток снижается и развивается их дисфункция, приводящая к недостаточности выработки инсулина. Помимо островковых β-клеток, продуцировать инсулин способны инсулин-позитивные клетки, в небольшом количестве обнаруживаемые в ацинусах и в протоках железы по одной или малыми группами. Предполагают, что дедифференцировка специализированных неэндокринных клеток поджелудочной железы в инсулин-продуцирующие протекает под действием транскрипционных факторов Pdx1, Ngn3 и MafA, отвечающих за развитие и созревание β-клеток железы. Установлена, зависимость образования внеостровковых ИПК поджелудочной железы от уровня воспалительной реакции, сопровождающей развитие диабета. Исследование способов влияния на образование и функционирование внеостровковых инсулин-продуцирующих клеток представляется крайне важным, поскольку они меньше, чем β-клетки островков, страдают от повреждающих поджелудочную железу факторов [64], а, следовательно, могут вносить вклад в продукцию инсулина при диабете. При повреждении поджелудочной железы, вызванной развитием экспериментального СД2, увеличивается инфильтрация макрофагами паренхимы железы, что ведёт к нарастанию интенсивности воспалительного процесса в органе. Модуляция активности макрофагов снижает их количество в железе, а также содержание провоспалительных цитокинов TNFα и Ifnγ в крови и повышает количество противовоспалительного цитокина TGFβ в крови и поджелудочной железе. На фоне этого наблюдается увеличение количества инсулин-продуцирующих клеток в ацинусах и в эпителии протоков поджелудочной железы, а также усиление их функциональной активности. Механизмами, стимулирующими образование и функционирование внеостровковых ИПК поджелудочной железы при модуляции активности макрофагов, с одной стороны, может выступать снижение уровня воспаления
в железе, а, с другой, увеличение продукции транскрипционного фактора Pdx1 в ацинарных и протоковых клетках железы. В литературе представлены данные, свидетельствующие о участии SCF/c-kit лиганд/рецепторной оси в регенерации органов [24, 235 – 236]. Прежде всего, c-kit является маркером гемопоэтических стволовых клеток, а потому усиление его экспрессии связывают с увеличением выхода ГСК из костного мозга. Однако, сообщается о наличии выраженных органных особенностей зависимости экспрессии c-kit от макрофагов [32]. В нашей работе не выявлено влияния макрофагов на SCF/c-kit лиганд/рецепторное взаимодействие в ацинарной части поделудочной железы. Экспрессия рецептора c-kit в поджелудочнй железе не является макрофаг-зависимой. Таким образом, согласно полученным в ходе работы данным, макрофаги воздействуют на внеостровковые ИПК поджелудочной железы, регулируя характер воспалительной реакции в поджелудочной железе, что создаёт условия для увеличения продукции транскрипционного фактора Pdx1, связанного с образованием и развитием инсулин-продуцирующих клеток.
в железе, а, с другой, увеличение продукции транскрипционного фактора Pdx1 в ацинарных и протоковых клетках железы. В литературе представлены данные, свидетельствующие о участии SCF/c-kit лиганд/рецепторной оси в регенерации органов [24, 235 – 236]. Прежде всего, c-kit является маркером гемопоэтических стволовых клеток, а потому усиление его экспрессии связывают с увеличением выхода ГСК из костного мозга. Однако, сообщается о наличии выраженных органных особенностей зависимости экспрессии c-kit от макрофагов [32]. В нашей работе не выявлено влияния макрофагов на SCF/c-kit лиганд/рецепторное взаимодействие в ацинарной части поделудочной железы. Экспрессия рецептора c-kit в поджелудочнй железе не является макрофаг-зависимой. Таким образом, согласно полученным в ходе работы данным, макрофаги воздействуют на внеостровковые ИПК поджелудочной железы, регулируя характер воспалительной реакции в поджелудочной железе, что создаёт условия для увеличения продукции транскрипционного фактора Pdx1, связанного с образованием и развитием инсулин-продуцирующих клеток.