Синтез 3-ацил-4-пиронов на основе енаминодионов
Аннотация
4-Пироны – это гетероциклические соединения, которые из-за своей реакционной способности могут быть применены в качестве билдинг-блоков для органического синтеза более сложных молекул. Они являются одновременно циклическими енонами и скрытыми трикарбонильными соединениями. Благодаря своей высокой реакционной способности,4-пироны могут принимать участие в реакциях нуклеофильного присоединения с раскрытием цикла и образованием нового гетероцикла.
Некоторые 3-ацил-4-пироныимеют природное происхождение. Например, из 4-пиронов, существующих в природе, можно выделить фуникон и рапикон. Фуникон, обладающий противогрибковой активностью, продуцируется штаммом грибков Talaromyces flavus, а рапикон, являющийся ингибитором ВИЧ интегразы и показывающий противогрибковую активность, – видом грибков Ramichloridium apiculatum. Так же, 3-ацил-4-пироны могут быть использованы в синтезе долутегравира и биктегравира, которые являются ингибиторами ВИЧ-интегразы, при взаимодействии с аминами путем превращения в пиридоны. В промышленности существует метод синтеза натриевой соли долутегравира, в котором в качестве исходного соединения используется мальтол, который превращается в метил 4-ацетокси-5-(бензилокси)-6-метилникотинат. Всего промышленный синтез включает в себя 18 стадий.
Однако используемые методы требуют относительно большого количества стадий синтеза. Поэтому так важно найти более эффективные синтетические методы,включающие в себя трансформации реакционноспособных 3-ацил-4-пиронов,без использования мальтола. 3-ацил-4-пироны являются труднодоступными субстратами, получение которых ограничено использованием производных щавелевой кислоты в качестве ацилирующих реагентов. Поэтому необходима дальнейшая разработка новых методов синтеза и расширение ряда 3-ацил-4-пиронов.
По результатам проведенных исследований можно сделать следующие выводы: Осуществлен синтез ряда исходных 4-замещенных енаминодионов. Найден новый способ ацилирования енаминодионов в мягких условиях с использованием ацилбензотриазолов или ароилхлоридовв качестве ацилирующих реагентовв присутствии этилэфирата бромида магния в дихлорметане. При этом использование ацилбензотриазолов в качестве ацилирующих реагентов является оптимальным для получения 3-ацил-4-пиронов. Природа заместителей в енаминодионе оказывает сильное влияние на протекание реакции ацилирования. Наиболее активными енаминодионами оказались BnO-замещенные по сравнению с PhO-замещенными и 4-незамещенными, что может быть связано слегкостью образования хелатного комплекса. Донорные заместители в ароматическом кольце понижают выход продукта.
Некоторые 3-ацил-4-пироныимеют природное происхождение. Например, из 4-пиронов, существующих в природе, можно выделить фуникон и рапикон. Фуникон, обладающий противогрибковой активностью, продуцируется штаммом грибков Talaromyces flavus, а рапикон, являющийся ингибитором ВИЧ интегразы и показывающий противогрибковую активность, – видом грибков Ramichloridium apiculatum. Так же, 3-ацил-4-пироны могут быть использованы в синтезе долутегравира и биктегравира, которые являются ингибиторами ВИЧ-интегразы, при взаимодействии с аминами путем превращения в пиридоны. В промышленности существует метод синтеза натриевой соли долутегравира, в котором в качестве исходного соединения используется мальтол, который превращается в метил 4-ацетокси-5-(бензилокси)-6-метилникотинат. Всего промышленный синтез включает в себя 18 стадий.
Однако используемые методы требуют относительно большого количества стадий синтеза. Поэтому так важно найти более эффективные синтетические методы,включающие в себя трансформации реакционноспособных 3-ацил-4-пиронов,без использования мальтола. 3-ацил-4-пироны являются труднодоступными субстратами, получение которых ограничено использованием производных щавелевой кислоты в качестве ацилирующих реагентов. Поэтому необходима дальнейшая разработка новых методов синтеза и расширение ряда 3-ацил-4-пиронов.
По результатам проведенных исследований можно сделать следующие выводы: Осуществлен синтез ряда исходных 4-замещенных енаминодионов. Найден новый способ ацилирования енаминодионов в мягких условиях с использованием ацилбензотриазолов или ароилхлоридовв качестве ацилирующих реагентовв присутствии этилэфирата бромида магния в дихлорметане. При этом использование ацилбензотриазолов в качестве ацилирующих реагентов является оптимальным для получения 3-ацил-4-пиронов. Природа заместителей в енаминодионе оказывает сильное влияние на протекание реакции ацилирования. Наиболее активными енаминодионами оказались BnO-замещенные по сравнению с PhO-замещенными и 4-незамещенными, что может быть связано слегкостью образования хелатного комплекса. Донорные заместители в ароматическом кольце понижают выход продукта.